А. Влияние стерических факторов на растворимость.
Введение в молекулу метильной группы приводит к уменьшению растворимости соединения в воде, так как метальная группа обладает гидрофобными свойствами (разд. 17.1) и вследствие этого обычно снижает растворимость.
Однако известны исключения из этого правила. В табл. 2.4. приведены величины растворимости в воде для некоторых алифатических спиртов, из которых видно, что растворимость амиловых спиртов увеличивается: с разветвленностью боковых цепей. Это связано с существованием прочных водородных связей между молекулами воды. Для того чтобы вещество растворилось в воде, оно должно раздвинуть молекулы воды, т. е. разорвать водородные связи, что легко достигается в случае низших спиртов, метанола и этанола, так как гидроксильные группы составляют значительную часть их молекул и способны легко образовывать водородные связи1 О рецепторах лекарственных веществ см. также Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987; Комиссаров М. В. Механизмы химической чувствительности синаптических мембран. — Киев, 1986. — Примеч. ред.
Таблица 2.4. Растворимость спиртов в воде (г на 100 г воды при 20 °С) [Ginnings, Baum, 1937]
с молекулами воды. В то же время у высших спиртов решающее значение приобретает алифатическая боковая цепь, не способная проникать в промежутки между молекулами воды и раздвигать их, и поэтому она вытесняется из воды, увлекая за собой всю молекулу. Влияние алифатической цепи значительно слабее у спиртов с гидроксильной группой, расположенной ближе к середине молекулы (так, например, растворимость третичного амилового спирта выше, чем его низшего гомолога п-бута- нола). Неудивительно и то, что из-за гибкости более длинной цепи растворимость 2-аминомасляной кислоты в воде выше, чем растворимость 2-аминопропионовой кислоты (аланина) [Cohn et al., 1934].
Растворимость ряда сульфамидопиримидиновых препаратов при введении метильной группы резко повышается (табл. 2.5). На первый взгляд это кажется странным, так как эти вещества представляют собой кислоты и добавление каждой новой метильной группы снижает степень ионизации кислотной группы (—SO2NH—) за счет индукционного эффекта метильных групп (разд. 17.2). Например, сульфазин менее растворим, чем его метильные производные, хоят он имеет наибольшую степень ионизации из всех членов этого ряда, а ионы, как правило, растворяются лучше, чем нейтральные молекулы. Увеличения растворимости при введении метильных групп можно ожидать и в других соединениях, похожих по сложности и жесткости структуры. Очевидно, метильные группы стерически затрудняют быструю адсорбцию молекул уже растворенного вещества на кристаллической решетке твердой фазы, что и смещает равновесие в сторону увеличения растворимости. Количественные определения растворимости трех веществ (см. табл. 2.5) были проведены при pH 5,2, так как именно в этих условиях практически происходит дезинфекция мочевых путей,
Таблица 2.5. Увеличение растворимости в воде, вызванное введением метильных групп [Gilligan, Plimmer, 1943]
а также выведение лекарственного вещества почками (все три вещества значительно менее растворимы, чем их ацетильные производные; в противном случае большее значение имели бы данные о растворимости этих производных). Аналогично меняются величины растворимости этих соединений при pH 6,0 и 7,0.
При введении метильных групп в триазиновые гербициды растворимость последних также увеличивается. Такие несимметричные производные, как атразин (2.29), значительно более растворимы в воде, чем симметричные низшие гомологи, например симазин (4.62). Растворимость этих двух веществ в воде при 25 °С равна соответствено 70 и 5 частей на 1 мл. Вследствие этого атразин значительно более токсичен для листьев.
Резкое изменение биологической активности, вызванное введением инертного заместителя, наиболее отчетливо можно наблюдать в гомологических рядах. Обычно в гомологическом ряду биологическая активность повышается при переходе к каждому последующему члену ряда до определенного предела, когда очередное прибавление группы —СН2— влечет за собой значительное уменьшение или даже полное исчезновение биологической активности. Такое изменение биологической активности для соединений одного гомологического ряда наблюдается
Рис. 2.3. Зависимость бактерицидной активности (концентрация) от растворимости неразветвленных первичных спиртов.
для разных видов биологической активности у различных членов ряда. Неудивительно, что по мере удлинения цепи токсичность возрастает, так как дополнительная метиленовая группа обеспечивает возможность образования дополнительных ван- дер-ваальсовых связей. А это означает увеличение адсорбционной способности соединения, обеспечивающей связь с рецепторами организма. При этом, однако, увеличения десорбционных сил не происходит, так как кинетическая энергия молекулы не зависит от ее размера. Резкое уменьшение биологической активности стало понятным после того, как Ferguson (1939) показал, что логарифмы эквитоксических концентраций различных членов гомологического ряда лежат на прямой. На прямой лежат и логарифмы их растворимостей, причем эти две прямые не параллельны друг другу, а именно в точке их пересечения и отмечается скачок биологической активности в данном гомологическом ряду (рис. 2.3). В разд. 15.0 этот эффект рассматривается с точки зрения зависимости термодинамической активности от концентрации лекарственного вещества.
На рис. 2.3 приведены графики зависимости логарифма токсических концентраций первичных спиртов от логарифма их растворимости в воде.
Как видно из этого рисунка, грамотри- цательная бактерия В. typhosus крайне чувствительна к воздействию спиртов. Даже для октилового спирта летальная концентрация не превышает предела его растворимости. В то же время грамположительный Staphylococcus aureus менее чувствителен к спиртам, поэтому бактерицидный эффект для этого микроорганизма достигается при более высокой концентрации. В результате резкое исчезновение биологической активности наблюдается на уровне амилового спирта, поскольку экстраполированная для гексилового спирта летальная концентрация превышает его растворимость. Показанная на рис. 2.3 пунктиром «кривая насыщения» идет под углом 45°, т. е. логарифм растворимости в каждой точке равен логарифму токсической концентрации. На этой прямой должны лежать точки для веществ воображаемого ряда, обладающих оптимальной активностью в насыщенных растворах.Иногда утрата биологической активности высшими гомологами объясняется иными причинами. Например, у первичных алифатических аминов кривые растворимости и токсичности расположены одинаково. Однако максимум токсичности в отношении большинства бактерий достигается для соединений с числом углеродных атомов, близким к 12 (додециламин), а при добавлении к длинной алифатической цепи еще одного или двух атомов углерода происходит резкое снижение антибактериальной активности [Fuller, 1942]. Следует отметить, что это происходит у тех гомологов, у которых при дальнейшем удлинении цепи увеличивается способность к образованию мицелл (разд. 14.0). Так, например, критическая концентрация мицел- лообразования при переходе от амина Ci2 к амину Си понижается с 0,01 до 0,003 [Elevens, 1948]. Содержание мономера (неассоциированных молекул) уменьшается при переходе к каждому следующему члену гомологического ряда даже в умеренно разбавленных растворах. Если предположить, что бактериальные рецепторы и мицеллы конкурируют друг с другом в захвате неассоциированных молекул (что вполне вероятно), то легко понять, каким образом это снижение концентрации мономера может привести к резкому уменьшению биологической активности.