Регуляторное влияние эпифиза
Уровни инсулина и глюкозы в крови непостоянны и меняются в течение суток; в основе этих изменений лежит наличие функциональной взаимосвязи инсулярного аппарата поджелудочной железы с эпифизом [188].
Одной из важнейших функций эпифиза является задание ритма «биологических часов» организма: в темное время суток синтезируется гормон мелатонин, действующий на гипоталамические структуры. Вместе с тем, будучи липофильным соединением, мелатонин легко проникает через мембраны, и поэтому мишенью его действия являются все клетки и ткани организма, в том числе и клетки поджелудочной железы. В течение суток концентрации инсулина и мелатонина в крови человека находятся в противофазе:
Удаление эпифиза у крыс вызывало снижение содержания инсулина в крови и повышало уровень глюкозы, при этом усиливалась реакция животных на аллоксан, в результате облегчалось развитие экспериментального диабета [188]. Инъекции мелатонина или эпифизарных экстрактов увеличивали содержание инсулина в плазме крови и оказывали защитное действие в отношении аллоксан-индуцированного диабета у животных [1327]. Аллоксан в присутствии восстановленного глутатиона инициирует образование O2 и H2O2, что приводит к усилению люцигенин-усиленной хемилюминесценции, мелатонин ингибирует образование O2 [369]. Таким образом, в организмах животных и человека мелатонин может выступать физиологическим регулятором функции поджелудочной железы, при диабете эта регуляция нарушается.
В исследованиях последних лет выдвигается гипотеза об антиоксидантном действии мелатонина. Действительно, на модели гемолиза эритроцитов, вызванного пероксильны- ми радикалами, было показано более эффективное защитное действие мелатонина (ID50 = 50 мкМ), чем витамина Е, аскорбиновой кислоты, восстановленного глутатиона или ман- нитола [1325]. Мелатонин в 5—14 раз более эффективно, чем маннитол и глутатион, ингибировал ОН-радикалы, которые образовывались в водном растворе H2O2 при облучении УФ-светом (254 нм) [1398].
В физиологических концентрациях мелатонин ингибировал наработку NO-радикалов, при этом 20%-ное снижение наблюдалось при концентрации мелатонина 1 нМ [1344]. Если принять, что секреция инсулина [1474] и его действие на клетки [1275] являются радикалзависимыми процессами, то становится ясно, что мелатонин, будучи антиоксидантом, участвует в регуляции этих процессов. Возможности применения мелатонина в терапии патологий, связанных с активацией свободнорадикального окисления, в том числе сахарного диабета, в настоящее время широко изучаются.Таким образом, можно утверждать, что локальное развитие окислительного стресса в области поджелудочной железы вызывает снижение секреции инсулина и может индуцировать повреждение β-клеток. Как следствие, повышается уровень глюкозы в крови, что является предпосылкой усиления радикальных окислительных процессов в сыворотке и клетках крови, а также повреждений эндотелия, сходных с наблюдаемыми при воспалении или гиперхолестеринемии [1427] (см. табл. 1). В организме снижение уровня инсулина сопровождается повышением концентрации ЛНП в плазме. Более того, недавно показано, что белок апо В имеет сходные аминокислотные последовательности с молекулой инсулина и выступает антагонистом транспорта глюкозы в клетки [173]. Вместе с тем, кратковременная (1 мин) обработка инсулином (1 мкЕД/мл) срезов тканей печени и сердца крыс увеличивала скорость генерации H2O2 митохондриями сердца (в 6—8 раз) и печени (в 6—13 раз) [181]. Предполагается, что в основе увеличения продукции АКМ митохондриями лежит активация сукцинатдегидрогеназы.